Après l’obtention de son doctorat, ses premiers travaux portent sur l’extraction d’ADN dans des matériaux anciens. En 1994, il publie des séquences d’ADN de mammouths vieux de 50 000 ans. Cette première réussite mène deux ans plus tard son équipe à identifier le tout premier fragment d’ADN de l’homme de Néandertal. Les premières comparaisons avec le code génétique d’Homo sapiens (l’homme moderne) peuvent donc commencer. Elles montrent que Néandertal a commencé à diverger avec nous il y a 500 000 ans.

Les techniques développées par ses recherches vont révolutionner la paléoanthropologie. En effet, plus besoin d’avoir une grande partie des ossements pour comparer une espèce à une autre, les analyses génétiques de restes humains sou animaux (quand elles sont possibles en fonction du milieu de conservation) peuvent nous révéler bien des secrets sur notre Histoire. À cet effet, en 1997, il crée un centre spécialisé dans la recherche paléogénétique au sein de l’institut Max Planck (situé à Leipzig).

Après la découverte en 2008 d’une phalange humaine vieille de 41 000 ans, trouvée dans la grotte de Denisova, dans les montagnes de l’Altaï en Sibérie, son équipe annonce l’identification d’une nouvelle espèce d’hominidé à partir de matériel génétique retrouvé sur place. Les analyses de l’ADN du fragment prouvent que les Dénisoviens (nom attribué à l’espèce) étaient génétiquement distincts des Néandertaliens et des Hommes modernes.

C’est « Pour ses découvertes relatives aux génomes des hominines disparus et l’évolution humaine » que Svante Pääbo a reçu le prix Nobel de médecine. Si présenté comme cela ses recherches peuvent paraître éloignés de la médecine purement médicale, elles sont la source de nouvelles recherches sur l’origine de notre génome. Les gènes néandertaliens représentent 1,8 à 2,6 % de la composition génétique totale des personnes de descendance eurasienne et les Papous partagent 4 à 6 % de l’ADN dénisovien. La recherche sur les maladies génétiques s’intéresse aujourd’hui à ces hybridations pour comprendre certaines mutations et anomalies génétiques.